In epoca tardo romana Mondavio fece parte della fiorente città di Suasa, distante 5 Km a monte, sulla sponda destra del Cesano, ove sono state portate alla luce notevoli vestigia e reperti. Distrutta Suasa da Alarico, re dei Goti, gli abitanti fuggirono insediandosi sulle colline attorno, dando origine ai primi nuclei degli attuali borghi collinari, fra cui Mondavio. Il territorio prima di far parte della Pentapoli Ravennate subì le incursioni devastatrici di Longobardi e Bulgari. Il vocabolo Mondavio si riscontra per la prima volta in un documento del 1178, e quindi preesiste al probabile passaggio di S. Francesco sul luogo donatogli dalla famiglia Ricci per costruirvi un convento. Il Santo in quella occasione si sarebbe compiaciuto per l'amenità del luogo e la varietà degli uccelli. E da quelle espressioni derivò la denominazione Mons Avium come Monte degli Uccelli (oggi c'è una colomba nello stemma comunale) A prescindere dal vocabolo di origine storicamente incerta, Mondavio come aggregato urbano è sorto o contemporaneamente o subito dopo la costruzione del Convento Francescano (1210-1220 circa). Ci sono però tracce e accenni ancor più antichi dell'esistenza di un castello a Mondavio, al tempo di un signore di nome Vanolo, forse in altro sito vicino.
Il Vicariato di Mondavio forse si è formato gradualmente per la presenza in loco di famiglie nobili e facoltose. Nel 1194 Enrico IV concesse agli Ubaldini Mondavio con altri 25 castelli dagli Appennini al mare. Nel 1327 Papa Giovanni XII tolse a Fano 24 castelli formanti il Vicariato di Mondavio, che fu posto alle dirette dipendenze della Marca Anconitana (Chiesa ). Pandolfo e poi Ferradino e Galeotto Malatesta tentarono a ripetizione di impadronirsi del Vicariato con scarsi successi tra il 1294 e il 1353, ed il dominio della Chiesa continuò senza grosse scosse sino al 1376, anno in cui Galeotto Malatesta dopo una serie di saccheggi lo conquistò. Alla sua morte nel 1391 Pandolfo Malatesta fu riconfermato signore di Mondavio da Papa Bonifacio IX e nel 1400 egli vi stabilì la sua residenza, e Mondavio potè godere di un periodo di sviluppo e prosperità, accompagnata da grandi feste popolari. Morti Pandolfo e il fratello Carlo nel 1429, il Vicariato tornò alla Santa Sede. Ma già dal 1433 sino al 1441 se lo contesero gli Sforza ed i Malatesta, finché, con il matrimonio di Sigismondo con Polissena Sforza, tornarono i Malatesta e risiedettero a Mondavio, che fu abbellita e fortificata.
Nel 1447 Federico da Montefeltro, su ordine del Papa, che voleva punire Sigismondo per la morte di Polissena, invase il Vicariato battendo Il Malatesta, che ritornò nel 1462, ma fu definitivamente sconfitto nel 1474. Il papa Sisto lV donò il Vicariato al nepote e condottiero Giovanni della Rovere, già signore di Senigallia, come dono di nozze con Giovanna della Rovere. Giovanni soggiornò per qualche periodo a Mondavio, e vi fece costruire la Rocca dal Martini.Suo figlio Francesco Maria, forse nato a Mondavio, successe nel 1503 allo zio Guidobaldo, nel Ducato di Urbino, e vi incorporò anche il Vicariato di Mondavio. I periodi di governo di Giovanni e Francesco Maria della Rovere furono i più felici e prestigiosi nella storia di Mondavio.
Nel 1631 quando si estinse la dinastia dei Della Rovere, Ducato e Vicariato ritornarono nella giurisdizione della Santa Sede. Il Vicariato di Mondavio restò anche in seguito con territorio più ridotto sino alla costituzione del regno D'Italia nel 1860, e fu poi trasformato in Mandamento di 12 Comuni sino al 1923. Oggi Mondavio è comune di 3929 abitanti (censimento 2011) ed è composto oltre al Capoluogo da altri centri abitati: il castello di S. Andrea di Suasa, S. Michele al Fiume (fiorente centro a valle, sul Cesano) e San Filippo sul Cesano, oltre all'antica Cavallara.